肺动脉高压孤儿药Selexipag合成工艺的优化

作者:周鹏飞; 鄢龙; 王刚; 尹传奇
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首先,对苯基吡嗪-2-醇的2-氨基乙酰胺5号和羟基氯代进行了反应,并对苯基吡嗪-2-醇的2-氨基乙酰胺5号和羟基氯代进行了反应。其次,该化合物与4-异丙氨基丁醇反应,得到4-[(5,6-二盐基)(异丙基)氨基]-1-丁醇()。然后,该化合物与溴乙酸甲酯反应得到2-{4-[n-(5,6-二苯并)-n-氨基]丁氧基}乙酸甲酯()。最后,它在叔丁醇钠的行动下与甲基磺酰胺浓缩,以获得目标产品Selexipag。羟基氯代的反应条件如下:n(POCl3)=1.01.7120反应4小时。胺化条件如下:n(4-异丙氨基丁醇)n()=4.01.0170反应68小时。Willianmson的反应条件为:n()n(溴乙酸甲酯)n(四丁基溴化铵)n(氢氧化钠)=1.01.00.115.0,甲苯为溶剂,80反应5小时。酰胺化反应条件为:n()n(甲基磺酰胺)n(叔丁醇钠)=1.051.01.5,室温反应2h。优化工艺总收率为74.5%,反应条件温和,分离方法简单,适合工业化生产。